Effect of lipoic acid supplementation on cognitive deficits, genomic stability and mitochondrial damage in the hippocampus of wistar rats submitted to iron overload in the neonatal period

Abstract

O envelhecimento é um processo multifatorial que leva a uma série de alterações orgânicas, afetando múltiplos sistemas, incluindo o sistema nervoso. Assim, o envelhecimento tem sido considerado o principal fator de risco para o desenvolvimento para a progressão da neurodegeneração, a qual também tem sido associada ao aumento do dano ao DNA, disfunção cognitiva, bem como o declínio mitocondrial. Além disso, a sobrecarga de ferro relacionada à idade também pode ser vista como um importante fator contribuinte para a neurodegeneração, uma vez que seu acúmulo pode levar a danos oxidativos e mitocondriais e alterações no aprendizado e na memória. Existem evidências de que os antioxidantes mitocondriais podem atuar para reduzir o estresse oxidativo e melhorar a função mitocondrial no sistema nervoso e, consequentemente, apresentar um efeito positivo nos aspectos cognitivos. Está bem reportado que o ácido lipoico (AL), um antioxidante natural e cofator essencial da mitocôndria, previne danos oxidativos e melhora as defesas antioxidantes associados com o envelhecimento e melhora a função cognitiva. O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos da suplementação com AL iniciada durante a idade adulta combinada com suplementação na idade idosa ou administrada apenas na idade idosa, sobre parâmetros cognitivos, danos no DNA mitocondrial (mtDNA) e respostas antioxidantes de ratos idosos submetidos à sobrecarga de ferro neonatal. Além disso, também tivemos como objetivo revisar a literatura atual sobre o uso e os efeitos biológicos da AL no funcionamento do sistema nervoso central, bem como apoiar o seu uso como potencial coadjuvante no tratamento da disfunção da memória associada as doenças neurodegenerativas. Nossos resultados mostraram que ratos idosos apresentaram comprometimento da memória de reconhecimento de longa duração e a sobrecarga de ferro também prejudicou a memória aversiva em ratos idosos. O tratamento com AL combinado foi capaz de reverter o comprometimento da memória de reconhecimento e da memória aversiva induzida pelo ferro em ratos idosos, enquanto o tratamento somente na idade avançada apenas reverteu as deficiências da memória aversiva induzida pelo ferro. Os tratamentos com ferro e AL não alteraram os parâmetros gerais de comportamento exploratório analisados em campo aberto, sugerindo que os efeitos aqui descritos estão relacionados aos aspectos cognitivos do comportamento. A análise molecular mostrou que a sobrecarga de ferro no período neonatal induziu níveis mais elevados de deleções de mtDNA no hipocampo de ratos idosos, sugerindo que a sobrecarga de ferro pode contribuir para disfunções mitocondriais. O tratamento com AL foi capaz de reverter os aumentos nas deleções do mtDNA induzidos por ferro e o tratamento combinado foi mais efetivo que o AL administrado apenas na idade idosa. Também demonstramos que a sobrecarga de ferro induz a via apoptótica no hipocampo de ratos idosos, uma vez que a expressão da caspase 3 foi aumentada e o AL foi capaz de reverter os aumentos da caspase 3 induzida por ferro, sugerindo que o AL apresenta efeitos anti-apoptóticos. No presente estudo, a sobrecarga de ferro no período neonatal também aumentou a expressão de Nrf2 no hipocampo de ratos idosos, o que pode ser atribuído ao excesso de geração de estresse oxidativo. A suplementação com AL reverteu parcialmente os efeitos do ferro na indução da expressão de Nrf2, quando administrada apenas na idade idosa; no entanto, a suplementação de AL na idade adulta e na idade idosa levou a uma reversão completa dos efeitos induzidos por ferro na expressão de Nrf2, protegendo o hipocampo contra neurotoxicidade induzida por ferro. Além disso, a expressão de Gpx1, Nqo1 e CAT acompanhou o aumento da expressão de Nfr2, sugerindo que a exposição ao ferro no período neonatal resultou em aumento do estado oxidante em ratos idosos, o que foi normalizado pelo tratamento com AL. Assim, os achados do presente estudo confirmaram as evidências reportadas na revisão da literatura, sugerindo um papel neuroprotetor de LA, mostrando que a suplementação de AL pode proteger contra declínio cognitivo, dano mitocondrial e desequilíbrio oxidativo relacionados ao envelhecimento e doenças neurodegenerativas.