Ranking ligands in structure-based virtual screening using siamese neural networks

Abstract

Triagem virtual de bancos de dados de ligantes é amplamente utilizada nos estágios iniciais do processo de descoberta de fármacos. Abordagens computacionais ’docam’ uma pequena molécula dentro do sítio ativo de um estrutura biológica alvo e avaliam a afinidade das interações entre a molécula e a estrutura. Todavia, os custos envolvidos ao aplicar algoritmos de docagem molecular em grandes bancos de ligantes são proibitivos, dado a quantidade de recursos computacionais necessários para essa execução. Nesse contexto, estratégias de aprendizagem de máquina podem ser aplicadas para ranquear ligantes baseadas na afinidade com determinada estrutura biológica e, dessa forma, reduzir o número de compostos químicos a serem testados. Nesse trabalho, propomos um modelo para ranquear ligantes baseados na arquitetura de redes neurais siamesas. Esse modelo calcula a compatibilidade entre receptor e ligante usando grades de propriedades bioquímicas. Nós também mostramos que esse modelo pode aprender a identificar interações moleculares importantes entre ligante e receptor. A compatibilidade é calculada baseada em relação à conformação do ligante, independente de sua posição e orientação em relação ao receptor. O modelo proposto foi treinado usando ligantes ativos previamente conhecidos e moléculas chamarizes (decoys) em um modelo de receptor totalmente flexível (Fully Flexible Receptor - FFR) do complexo InhA-NADH da Mycobacterium tuberculosis, encontrando ótimos resultados.