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Tipo do documento: Dissertação
Título: Efeitos da exposição ao fentanil em camundongos machos e fêmeas : alterações comportamentais e moleculares durante a adolescência
Autor: Ferreira, Érika Kestering 
Primeiro orientador: Viola, Thiago Wendt
Resumo: Introdução: Diferenças entre os sexos desempenham um papel crucial na vulnerabilidade a transtornos associados ao uso de substâncias. Entretanto, ainda são poucos os estudos que buscam investigar esses efeitos durante a adolescência em modelos pré-clínicos. A hipótese desse estudo é de que camundogs machos e fêmeas respondam diferentemente aos efeitos de tratamento com fentanil, e que essas diferenças se manifestem a nível comportamental e neurobiológico. Objetivo: Comparar os comportamentos de machos e fêmeas em resposta à administração de fentanil. Investigar alterações na expressão gênica de Drd1, Drd2, Drd4, Drd5 e Oprm1, e modificações de bases epigenéticas 5mC e 5hmC em regiões genômicas relevantes aos genes que apresentarem diferenças entre os sexos. Metodologia: Camundongos adolescentes C57BL/6J foram expostos ao tratamento de fentanil com dose crescente ao longo de 7 dias. Foram realizados testes comportamentais para parâmetros de atividade locomotora, comportamento do tipo-ansioso e resposta à abstinência aguda de fentanil induzida farmacologicamente por naloxona. Para as análises moleculares utilizou-se PCR quantitativo em tempo real (qPCR) para avaliar a expressão gênica e as modificações de bases epigenéticas. Resultados: Após o tratamento crônico com fentanil, fêmeas apresentaram maior atividade locomotora do que machos. Fêmeas também apresentaram maior escore comportamental de abstinência aguda ao fentanil em comparação aos animais machos. Fêmeas apresentaram menor expressão do gene Drd4 no corpo estriado em comparação aos machos. Ao avaliar os níveis de modificações epigenéticas do gene Drd4 no estriado, observou-se menores níveis de 5mC + 5hmC nas fêmeas em comparação aos machos. Foram identificadas correlações negativas entre os níveis destas modificações epigenéticas no Drd4 e a atividade locomotora pós-tratamento com fentanil, bem como com o escore de abstinência aguda. Conclusão: Camundongos fêmeas apresentaram maior sensibilidade aos efeitos do tratamento com fentanil durante a transição da adolescência para a idade adulta. Este efeito pode estar associado a alterações moleculares relacionadas ao gene Drd4 no corpo estriado.
Abstract: Introduction: Differences between the sexes play a crucial role in vulnerability to substance use disorders. However, there are still few studies that seek to investigate these effects during adolescence in preclinical models. The hypothesis of this study is that male and female mice respond differently to the effects of fentanyl administration and naloxone treatment, and that these differences manifest at both behavioral and neurobiological levels. Objective: To compare male and female behaviors in response to fentanyl administration and naloxone treatment. To investigate changes in the gene expression of Drd1, Drd2, Drd4, Drd5, and Oprm1, and modifications of epigenetic bases 5mC and 5hmC in genomic regions relevant to genes that show differences between sexes. Methodology: Adolescent C57BL/6J mice were exposed to fentanyl treatment with increasing doses over 7 days, behavioral tests were conducted for locomotor activity parameters, anxious-like behavior, and response to acute fentanyl withdrawal induced by naloxone. For molecular analyses, real-time quantitative PCR (qPCR) was used to evaluate gene expression and epigenetic base modifications. Results: After chronic fentanyl treatment, females showed higher locomotor activity than males. Females also exhibited a higher behavioral score of acute fentanyl withdrawal compared to male animals. Females had lower expression of the Drd4 gene in the striatum compared to males. When evaluating levels of epigenetic modifications in the Drd4 gene body in the striatum, lower levels of 5mC + 5hmC were observed in females compared to males. Negative correlations were identified between the levels of these epigenetic modifications in Drd4 and post-fentanyl treatment locomotor activity, as well as with acute withdrawal scores. Conclusion: Female mice showed greater sensitivity to the effects of fentanyl treatment during the transition from adolescence to adulthood. This effect may be associated with molecular alterations related to the Drd4 gene in the striatum.
Palavras-chave: Diferenças Entre os Sexos
Adolescência
Opioides
Fentanil
Dopamina
Epigenética
Sex Differences
Adolescence
Opioids
Fentanyl
Dopamine
Epigenetics
Área(s) do CNPq: CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
Sigla da instituição: PUCRS
Departamento: Escola de Medicina
Programa: Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde
Tipo de acesso: Acesso Aberto
Restrição de acesso: Trabalho será publicado como artigo ou livro
Prazo para liberar texto completo: 60 meses
Data para liberar texto completo: 10/06/2024
URI: https://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/11272
Data de defesa: 27-Mar-2024
Aparece nas coleções:Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde

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