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Document type: Dissertação
Title: Avaliação in vitro da interação entre aspirina e a metformina no câncer de mama : participação das lipoxinas e da COX-2
Author: Amaral, Maria Eduarda Azambuja 
Advisor: Campos, Maria Martha
Abstract (native): O câncer de mama é uma doença altamente prevalente entre mulheres nos cinco continentes, sendo uma das principais causas de morte associadas ao câncer. Esse tumor é classificado em três subtipos principais: câncer de mama estrogênio positivo (ER+), câncer de mama HER2 positivo (HER2+) e, câncer de mama triplo negativo (TNBC). A necessidade da identificação do subtipo tumoral é de extrema importância para escolha do tratamento. Atualmente, o subtipo triplo negativo é o que gera maiores desafios clínicos, pois o tratamento ainda é pouco específico, não sendo eficiente em muitos casos. O reposicionamento de drogas baseia-se na determinação de indicações diferentes daquelas para as quais os fármacos foram previamente aprovados. Representa um método fácil e rápido para a identificação de novos tratamentos, se comparado com o desenvolvimento tradicional de novos fármacos. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da aspirina e da metformina, dois medicamentos já aprovados internacionalmente, isolados ou em combinação, em linhagens de câncer de mama de três diferentes subtipos. As linhagens celulares utilizadas foram MCF-7 (ER+), MDA-MB-231 (triplo negativa) e SK-BR-3 (HER2+), as quais foram submetidas ao tratamento com metformina e/ou aspirina (0.01 mM - 10 mM). Após o tratamento, foram realizados ensaios funcionais in vitro. Além disso, análises in silico foram empregadas para identificar a interação entre o receptor de estrogênio (ER) e os fármacos. Na linhagem MCF-7, a metformina induziu alterações morfológicas, redução da viabilidade e da migração celular. Foi observado um efeito sinergístico entre a combinação de metformina e aspirina na linhagem MDA-MB-231, em relação à viabilidade celular e à capacidade de formação colônias. Entretanto, na linhagem SK-BR-3, não foram obtidos efeitos significativos. Acredita-se que os efeitos da metformina e da aspirina podem estar relacionados à indução da expressão de COX-2, independente da produção de lipoxinas. Dados in silico demonstraram que a aspirina e a metformina possuem a capacidade de se ligar, com a mesma energia, ao ERa. O presente estudo traz novas evidências sobre os mecanismos de ação da aspirina e da metformina em células de câncer de mama, com efeitos antitumorais predominantes nos subtipos ER+ e triplo negativo.
Abstract (english): Background Breast cancer is highly prevalent among women worldwide. It is classified into three main subtypes: the estrogen receptor positive (ER+), the human epidermal growth factor receptor 2 positive (HER2+), and the triple negative breast cancer (TNBC). This latter type is the most prevalent in clinics. Each type requires a specific treatment, being TNBC an actual challenge for treating. Drug repurposing is an easy and cheaper methodology to identify new therapies for cancer treatment. This study evaluated the effects of aspirin and metformin, isolated or in combination, in breast cancer cells of different subtypes. Methods The breast cancer cell lines MCF-7, MDAMB- 231, and SK-BR-3 were treated with aspirin and/or metformin (0.01 mM - 10 mM); functional in vitro assays were performed. The interactions with the estrogen receptors (ER) were evaluated in silico. Results Metformin altered the morphology, and reduced the viability and migration of the ER+ cell line MCF-7. A synergistic effect for the combination of metformin and aspirin was observed in the TNBC cell subtype MDAMB- 231, according to the evaluation of viability and colony formation. No significant effects were observed for either drugs in the HER2+ cell subtype SK-BR-3. The effects of metformin and aspirin partly rely on cyclooxigenase-2 (COX-2) upregulation, without any alteration of lipoxin production. In silico, metformin and aspirin bound the ERa receptor with the same energy. Conclusion We provide novel evidence on the mechanisms of action of aspirin and metformin in breast cancer cells, showing favorable outcomes for these drugs in the ER+ and TNBC subtypes.
Keywords: Câncer de Mama
Reposicionamento de Drogas
Metformina
Aspirina
Combinação
CNPQ Knowledge Areas: CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
Institution Acronym: PUCRS
Department: Escola de Ciências
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Access type: Acesso Aberto
Fulltext access restriction: Trabalho será publicado como artigo ou livro
Time to release fulltext: 24 meses
Date to release fulltext: 23/02/2020
URI: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7860
Issue Date: 14-Jan-2018
Appears in Collections:Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular

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