@PHDTHESIS{ 2018:1615571253,
 	title = {Modelos experimentais de moradia empobrecida e privação do cuidado materno na infância: efeitos sobre o funcionamento cognitivo, mecanismos moleculares e neuroepigenéticos},
 	year = {2018},
 	url = "http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/8087",
 	abstract = "Introdução: O desenvolvimento infantil em ambientes e condições adversas, como frente a escassez de recursos econômicos ou de cuidado parental, é considerado fator de risco para doenças neurológicas e psiquiátricas. Alterações em processos cognitivos parecem mediar esta relação, contudo, os mecanismos neurobiológicos adjacentes aos efeitos de experiências adversas precoces sobre a cognição ainda não foram completamente revelados. Evidências apontam que a neurotransmissão dopaminérgica e o sistema corticotrofinérgico possuem importantes funções na neurobiologia da tomada de decisão e avaliação do risco, que são processos cognitivos associados a funcionalidade do córtex cerebral. Similarmente, a memória de trabalho é outro domínio cognitivo que envolve atividade cortical, e alguns estudos apontam que alterações na sinalização neuroimunológica podem contribuir para o declínio destas funções cognitivas superiores.
 Objetivos: Investigar o efeito da exposição a moradia empobrecida na infância sobre o processamento cognitivo de avaliação do risco e mecanismos neurobiológicos e epigenéticos corticais associados em camundongos adolescentes da linhagem C57BL/6. Além disso, investigar o efeito da privação do cuidado materno na infância e da ativação sistêmica do receptor do tipo toll (TLR)-3 sobre a memória de trabalho e mecanismos neurobiológicos corticais associados em camundongos machos adolescentes da linhagem BALB/c.
 Métodos: Foram propostos dois estudos com modelos experimentais murinos. O primeiro estudo utilizou um modelo de moradia empobrecida do dia pós-natal (P) 2 ao P9. Quando os animais encontravam-se no período da adolescência, o processamento de avaliação do risco foi investigado por uma tarefa que explora um conflito entre dois estímulos biologicamente fundamentais na vida de um roedor, a motivação de consumir uma solução doce e altamente palatável (leite condensado) tendo que se expor a pistas olfativas de um predador natural, o coiote. Os níveis de expressão de genes dopaminérgicos (Drd1, Drd2) e corticotrofinérgicos (Cfr, Crfr1) no córtex medial pré-frontal (mPFC) foram investigados por PCR em tempo real. Os níveis de alterações de histonas (H3K9me3, H3R2me2s) foram avaliados na região promotora de genes associados aos desfechos comportamentais. Adicionalmente, os níveis de corticosterona plasmática foram avaliados por ELISA. No segundo estudo, o modelo de adversidade utilizado foi o de privação do cuidado materno do P2 ao P15. Similarmente, quando os animais encontravam-se no período da adolescência, ocorreu a administração sistêmica de um agonista de TLR-3, um receptor viral relacionado a sinalização inflamatória, e posteriormente os animais foram testados em uma tarefa de memória de trabalho. Os níveis de expressão gênica de genes pró-inflamatórios (Nfkb1, Il6 e Tnf-α) e do próprio receptor (Tlr3), foram avaliados no mPFC por PCR em tempo real.
 Resultados: no primeiro estudo, observou-se um aumento de comportamentos do tipo ansioso, maior responsividade do eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA) e uma diminuição do processamento de avaliação do risco nas fêmeas expostas a moradia empobrecida, ao passo que não ocorreram alterações nos animais machos. A diminuição de avaliação do risco foi associada a um aumento na expressão de Crfr1 no mPFC, o que se correlacionou com um aumento dos níveis de H3R2me2s na região promotora deste gene. No segundo estudo, observou-se que a ativação sistêmica de TLR-3 exacerbou os prejuízos de memória de trabalho decorrentes da exposição a privação do cuidado materno, e este efeito correlacionou-se aos níveis de expressão de Nfkb1 no mPFC.
 Conclusões: os achados do estudo 1 indicam um efeito deletério da exposição a moradia precária na infância sobre o processamento de avaliação do risco em fêmeas, revelando um prejuízo específico referente ao engajamento cognitivo frente a situações potencialmente perigosas. Além disso, evidenciou-se um efeito a nível epigenético de regulação da expressão cortical de Crfr1, indicando um importante papel deste gene sobre a relação entre pobreza na infância e alterações cognitivas em fêmeas adolescentes. Por fim, os achados do estudo 2 demonstraram que a ativação sistêmica do TLR-3 pode exacerbar os prejuízos de memória de trabalho induzidos pelo estresse precoce, revelando um papel mediador da sinalização neuroinflamatória no córtex cerebral relacionada as alterações cognitivas decorrentes da exposição a privação do cuidado materno.",
 	publisher = {Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul},
 	scholl = {Programa de Pós-Graduação em Medicina/Pediatria e Saúde da Criança},
 	note = {Escola de Medicina}
}