@PHDTHESIS{ 2018:1982726999,
 	title = {Elucidação do mecanismo de resistência de Mycobacterium tuberculosis frente a novos compostos com atividade antimicobacteriana},
 	year = {2018},
 	url = "http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7871",
 	abstract = "Os dados epidemiológicos relacionados à tuberculose (TB) indicam que ainda existe uma carga elevada desta doença no mundo todo. Além disso, o surgimento de cepas resistentes aos fármacos impõe uma nova ameaça na prevenção da propagação da TB. Portanto, é fundamental buscar continuamente novos candidatos para o desenvolvimento de medicamentos. No Capítulo 2 desta tese é apresentado o composto IQG-607, que é um complexo metálico que tem sido reportado como uma molécula anti-TB promissora contra cepas de M. tuberculosis resistentes à isoniazida (INH). Estudos prévios sugeriram que o composto inibe a enzima selvagem trans-2-enoil-[ACP] redutase dependente de NADH (InhA) e algumas das suas mutantes estruturais, na ausência de NAD+ ou NADH e sem necessitar da enzima KatG. O IQG-607 também mostrou um perfil toxicológico favorável in vivo, com uma menor toxicidade em comparação à INH. No entanto, ainda existe uma lacuna em relação à atividade do IQG-607 contra cepas que carregam mutações no gene katG, as quais são as alterações genéticas mais comuns em isolados clínicos resistentes à INH. Sendo assim, este estudo focou em elucidar o mecanismo de resistência (MOR) do Mycobacterium tuberculosis, o principal agente causador da TB, ao composto IQG-607. Primeiramente, a concentração inibitória mínima (MIC) do IQG-607 foi estabelecida contra oito isolados clínicos multirresistentes a fármacos (MDR), os quais foram resistentes ao nosso composto. Então, mutantes espontâneos foram selecionados, usando-se altas concentrações do composto em meio ágar 7H10, e seus genomas completos foram sequenciados; os resultados revelaram alterações no gene katG. Uma cepa laboratorial, carregando o gene katG(S315T) mutante, foi desenvolvida para acessar o efeito desta única mutação na atividade do composto, através da determinação de MIC e por meio de um modelo de infecção de macrófagos. Os resultados mostraram que essa mutação de fato foi suficiente para conferir resistência ao IQG-607. Finalmente, a resistência observada para a cepa que expressa a proteína InhA(S94A) mutante sugeriu que o IQG-607 tem esta enzima como seu alvo molecular. No Capítulo 3, dois novos compostos, denominados Labio-16 e Labio-17, são apresentados, os quais foram previamente selecionados para interagir e inibir a enzima InhA, e que já tinham mostrado ser ativos contra a cepa H37Rv de M. tuberculosis. Um conjunto de experimentos foi conduzido para elucidar os seus mecanismos de ação (MOA) e para compreender o MOR do M. tuberculosis contra eles, similar àquele usado para estudar
 o IQG-607. Até o momento, os resultados sugerem que a InhA não é o alvo molecular desses compostos. Outros experimentos estão em andamento em nosso laboratório, para avaliar em um modelo murino da infecção da TB os seus potenciais como candidatos a fármacos anti-TB.",
 	publisher = {Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul},
 	scholl = {Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular},
 	note = {Escola de Ciências}
}