@PHDTHESIS{ 2015:1976272315,
 	title = {A enzima histidinol desidrogenase de Mycobacterium tuberculosis como alvo macromolecular para o planejamento de novos candidatos a f?rmacos para o tratamento da tuberculose},
 	year = {2015},
 	url = "http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/6337",
 	abstract = "Dentre as doen?as infecciosas que acompanham o homem ao longo da hist?ria, a tuberculose (TB), atualmente, ? a segunda respons?vel pelo maior n?mero de mortes no mundo. As ?ltimas estimativas da Organiza??o Mundial da Sa?de apontam 9 milh?es de novos casos de TB em 2013 e 1,5 milh?es de mortes. O surgimento de novas linhagens de M. tuberculosis resistentes aos f?rmacos utilizados no tratamento est? se tornando um problema s?rio e crescente, uma vez que o tratamento de pacientes infectados com cepas de tuberculose resistente ? m?ltiplos f?rmacos e extensivamente resistente ? f?rmacos ? muito mais dif?cil e oneroso. Isso remete a discuss?es sobre a dr?stica situa??o de casos de TB virtualmente incur?veis e aponta para a urgente necessidade de introduzir novos e eficazes medicamentos anti-TB no mercado. A pesquisa para o desenvolvimento de novos agentes antimicobacterianos torna-se necess?ria, bem como a identifica??o de novos alvos para futuros medicamentos. A via de bioss?ntese de histidina compreende dez etapas enzim?ticas catalisadas por oito enzimas. Esta via est? presente nos organismos procari?ticos, organismos eucari?ticos inferiores e em plantas, mas est? ausente em animais, corroborando com os princ?pios de toxicidade seletiva. Estudos de mutag?nese demonstraram que os genes desta via s?o essenciais para a sobreviv?ncia do M. tuberculosis. A enzima histidinol desidrogenase, codificada pelo gene hisD, catalisa a ?ltima etapa da bioss?ntese de histidina, convertendo L-histidinol para L-histidina. A essencialidade do gene hisD em mutantes de M. tuberculosis, com o referido gene nocauteado, j? est? descrita na literatura. Este trabalho trata sobre o aprofundamento dos estudos cin?ticos, utilizando ensaios para determina??o de par?metros termodin?micos, fluorimetria e ensaios em estado pr?estacion?rio. A caracteriza??o da rea??o catalisada pela enzima HisD micobacteriana ? uma etapa importante para o desenvolvimento de novos f?rmacos de a??o espec?fica que permitam o melhor controle da tuberculose. Os dados de caracteriza??o cin?tica da enzima foram utilizados como ponto de partida para o planejamento, sele??o e teste de inibidores seletivos contra a HisD de M. tuberculosis. Uma s?rie de onze hidrazonas derivadas da Lhistidina foi sintetizada, foram identificados quatro compostos com perfil de inibi??o competitiva pelo substrato L-histidinol. As intera??es destes compostos com a enzima foram analisadas por docagem molecular para melhor compreens?o do mecanismo inibit?rio. Os resultados deste trabalho colaboram ainda para uma melhor compreens?o do metabolismo da bioss?ntese de histidina em micobact?rias. Al?m disso, os dados dos estudos de inibi??o com os compostos aqui sintetizados servem como ponto de partida para o desenvolvimento de novas mol?culas visando a otimiza??o da inibi??o da enzima e a da inibi??o do crescimento do M. tuberculosis.",
 	publisher = {Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul},
 	scholl = {Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular},
 	note = {Faculdade de Bioci?ncias}
}