@PHDTHESIS{ 2015:1987104123,
 	title = {A enzima histidinol desidrogenase de Mycobacterium tuberculosis como alvo macromolecular para o planejamento de novos candidatos a fármacos para o tratamento da tuberculose},
 	year = {2015},
 	url = "http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/6337",
 	abstract = "Dentre as doenças infecciosas que acompanham o homem ao longo da história, a tuberculose (TB), atualmente, é a segunda responsável pelo maior número de mortes no mundo. As últimas estimativas da Organização Mundial da Saúde apontam 9 milhões de novos casos de TB em 2013 e 1,5 milhões de mortes. O surgimento de novas linhagens de M. tuberculosis resistentes aos fármacos utilizados no tratamento está se tornando um problema sério e crescente, uma vez que o tratamento de pacientes infectados com cepas de tuberculose resistente à múltiplos fármacos e extensivamente resistente à fármacos é muito mais difícil e oneroso. Isso remete a discussões sobre a drástica situação de casos de TB virtualmente incuráveis e aponta para a urgente necessidade de introduzir novos e eficazes medicamentos anti-TB no mercado. A pesquisa para o desenvolvimento de novos agentes antimicobacterianos torna-se necessária, bem como a identificação de novos alvos para futuros medicamentos. A via de biossíntese de histidina compreende dez etapas enzimáticas catalisadas por oito enzimas. Esta via está presente nos organismos procarióticos, organismos eucarióticos inferiores e em plantas, mas está ausente em animais, corroborando com os princípios de toxicidade seletiva. Estudos de mutagênese demonstraram que os genes desta via são essenciais para a sobrevivência do M. tuberculosis. A enzima histidinol desidrogenase, codificada pelo gene hisD, catalisa a última etapa da biossíntese de histidina, convertendo L-histidinol para L-histidina. A essencialidade do gene hisD em mutantes de M. tuberculosis, com o referido gene nocauteado, já está descrita na literatura. Este trabalho trata sobre o aprofundamento dos estudos cinéticos, utilizando ensaios para determinação de parâmetros termodinâmicos, fluorimetria e ensaios em estado préestacionário. A caracterização da reação catalisada pela enzima HisD micobacteriana é uma etapa importante para o desenvolvimento de novos fármacos de ação específica que permitam o melhor controle da tuberculose. Os dados de caracterização cinética da enzima foram utilizados como ponto de partida para o planejamento, seleção e teste de inibidores seletivos contra a HisD de M. tuberculosis. Uma série de onze hidrazonas derivadas da Lhistidina foi sintetizada, foram identificados quatro compostos com perfil de inibição competitiva pelo substrato L-histidinol. As interações destes compostos com a enzima foram analisadas por docagem molecular para melhor compreensão do mecanismo inibitório. Os resultados deste trabalho colaboram ainda para uma melhor compreensão do metabolismo da biossíntese de histidina em micobactérias. Além disso, os dados dos estudos de inibição com os compostos aqui sintetizados servem como ponto de partida para o desenvolvimento de novas moléculas visando a otimização da inibição da enzima e a da inibição do crescimento do M. tuberculosis.",
 	publisher = {Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul},
 	scholl = {Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular},
 	note = {Faculdade de Biociências}
}