@MASTERSTHESIS{ 2018:691859745,
 	title = {Altera??es neuroinflamat?rias e modula??o da via colin?rgica anti-inflamat?ria em um modelo experimental de asma},
 	year = {2018},
 	url = "http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/8476",
 	abstract = "INTRODU??O: A asma resulta da inala??o continua dos alergenos, levando a inflama??o cr?nica das vias a?reas. Tipicamente, a s?ntese de imunoglobulina E (IgE), recrutamento eosinof?lico, superprodu??o de muco e hiper-reatividade de c?lulas musculares lisas s?o impulsionadas pelas interleucinas (IL) IL-4, IL-5 e IL-13, produzidos por linf?citos Th2, tendo como resultado final a obstru??o das vias a?reas. Estudos t?m demonstrado que al?m da inflama??o pulmonar a asma pode resultar em altera??es no sistema nervoso central (SNC) e neuroinflama??o, caracterizada pela libera??o de citocinas pr?-inflamat?rias, como interleucina 1 beta (IL-1?) e fator de necrose tumoral ? (TNF-?) e pelo aumento do tamanho mitocondrial. Al?m disso, sabe-se que a asma est? frequentemente associada com ansiedade. Para minimizar esses danos s?o necess?rios mecanismos que regulem a resposta imune. Nesse sentido, Tracey e colaboradores, descreveram a via colin?rgica anti-inflamat?ria, a qual regula a inflama??o por meio do nervo vago e da liga??o da acetilcolina (ACh) ao receptor nicot?nico de acetilcolina alpha7 (?7nAChR). Desde a descoberta da via em quest?o, diversos estudos t?m demonstrado seu potencial terap?utico em diversas patologias.
 OBJETIVO: Os artigos cient?ficos que comp?e essa disserta??o tiveram como objetivo identificar as altera??es neuroinflamat?rias que podem levar a ansiedade em animais submetidos a um modelo experimental de asma (artigo 1). Avaliar os efeitos da modula??o da via colin?rgica anti-inflamat?ria atrav?s do tratamento com neostigmina sobre o estresse oxidativo e inflama??o das vias a?reas em um modelo experimental de asma (artigo 2). Avaliar os efeitos da modula??o da via colin?rgica anti-inflamat?ria atrav?s do tratamento com neostigmina sobre o estresse oxidativo no c?rtex cerebral de animais submetidos a um modelo experimental de asma (artigo 3).
 METODOLOGIA: Para indu??o de um modelo experimental de asma, camundongos BALB/cJ foram sensibilizados com inje??o subcut?nea de ovalbumina (OVA) nos dias 0 e 7 do protocolo, seguido por tr?s desafios intranasais com OVA nos dias 14, 15 e 16. O grupo controle recebeu apenas solu??o salina tamponada com fosfato de Dulbecco (DPBS). Nos artigos 2 e 3 para avaliar os efeitos da via colin?rgica anti-inflamat?ria, os animais foram tratados com um inibidor da acetilcolinesterase - Neostigmina (Normastig) (80
 ?g/Kg) por via intraperitoneal 30 minutos depois de cada um dos 3 desafios com OVA. No 17? dia de protocolo os animais foram eutanasiados para obten??o das amostras e desenvolvimento das t?cnicas descritas, conforme os objetivos de cada um dos artigos cient?ficos.
 RESULTADOS: No artigo cient?fico 1, observamos que a inflama??o das vias a?reas promoveu importantes altera??es no enc?falo dos animais, verificamos forma??o de estresse oxidativo e presen?a de disfun??o mitocondrial, resultando na altera??o da atividade de importantes enzimas, como a Na+,K+-ATPase e acetilcolinesterase (AChE). Al?m disso, demonstramos aumento de citocinas pr?- inflamat?rias (IL-1?, IL-9, IL-13 e eotaxina). Em resposta a esses danos, demonstramos atrav?s de t?cnica de microPET utilizando o 18F- fluorodesoxiglicose (18F-FDG) que ocorre aumento no metabolismo de glicose em estruturas do eixo hipot?lamo-pituit?ria-adrenal (HPA), levando a hiperatividade do eixo atrav?s da defici?ncia de feedback negativo, indicado pela diminui??o dos receptores de glicocorticoide. Por fim, em resposta a esses danos tamb?m demonstramos que ocorre um aumento no imunoconte?do de de BDNF no enc?falo. Por fim, verificamos que os animais submetidos a um modelo experimental de asma apresentam um aumento do comportamento de ansiedade. Assim, propomos, pela primeira vez, que a inflama??o no tecido pulmonar medeia altera??es neuroqu?micas, neurometab?licas e neuroinflamat?rias dentro do c?rebro, que levam ao fen?tipo de ansiedade na asma. No artigo cientifico 2, demonstramos que a ativa??o farmacol?gica da via colin?rgica anti-inflamat?ria com neostigmina diminuiu significativamente a libera??o de citocinas pr?-inflamat?rias e atenuou o estresse oxidativo e, consequentemente diminuiu o recrutamento eosinof?lico e a hipersecre??o de muco, levando a uma melhora nos par?metros de mec?nica ventilat?ria. Por fim, no artigo 3, observou-se que o tratamento com neostigmina foi capaz de reduzir o recrutamento eosinof?lico nas vias a?reas e preveniu a forma??o de estresse oxidativo no c?rtex cerebral dos animais submetidos a um modelo experimental de asma.
 CONCLUS?O: Os resultados encontrados nesta disserta??o demonstram que a inflama??o nas vias a?reas em animais submetidos a um modelo experimental de asma promove diversas altera??es neuroqu?micas, neurometab?licas e neuroinflamat?rias que levam ao fen?tipo de ansiedade. Uma dessas importantes altera??es encontradas ? a altera??o na atividade da AChE, descrita como um importante componente da via colin?rgica anti-inflamat?ria que regula continuamente os n?veis de ACh. Nesse sentido, utilizando a neostigmina, a qual inibe a a??o da AChE nas jun??es neuromusculares e n?o tem efeito direto sobre a AChE no SNC, visto que a mesma n?o ultrapassa a barreira hematoencef?lica (BHE), demonstramos que o tratamento com neostigmina al?m de controlar a resposta inflamat?ria no pulm?o tamb?m foi capaz de atenuar o estresse oxidativo no c?rtex cerebral de animais submetidos a um modelo de asma. Acreditamos, que esses resultados possam ser explicados pela redu??o da inflama??o nas vias a?reas, que diminui o subsequente sinal do nervo vago ao SNC e desta forma, reduz as altera??es neuroqu?micas e neuroinflamat?rias. Assim, acreditamos que nossos resultados possam contribuir para essa imensa lacuna que existe entre asma e transtornos emocionais, como a ansiedade e propomos que a asma deve ser olhada n?o apenas como uma inflama??o pulmonar localizada.",
 	publisher = {Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul},
 	scholl = {Programa de P?s-Gradua??o em Medicina/Pediatria e Sa?de da Crian?a},
 	note = {Escola de Medicina}
}