@PHDTHESIS{ 2019:725901423,
 	title = {Caracteriza??o do sistema nociceptina/orfanina FQ-receptor NOP na modula??o da fibromialgia experimental},
 	year = {2019},
 	url = "http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/8474",
 	abstract = "A fibromialgia ? caracterizada por dor generalizada, sendo acompanhada por dist?rbios funcionais e afetivos. Este estudo avaliou a implica??o do receptor do pept?deo nociceptina/orfanina FQ (NOPr) em um modelo murino de fibromialgia. Os protocolos experimentais foram aprovados pela Comiss?o de ?tica no Uso de Animais (CEUA/PUCRS 15/00487). A fibromialgia foi induzida em camundongos f?meas CF-1 (20-24 g, 4 semanas de idade) pela administra??o de reserpina (0,25 mg/kg; via subcut?nea), uma vez ao dia, durante 3 dias consecutivos. Grupos controle receberam ve?culo. No quarto dia, os camundongos foram tratados com uma dose ?nica de nociceptina (N/OFQ) ou, do antagonista pept?dico seletivo, UFP-101, administrados por via intraperitoneal (i.p., 0,3-5 nmol/kg), intracerebroventricular (i.c.v., 0,3 -1 nmol/s?tio) ou intratecal (i.t., 0,3-5 nmol/s?tio), 30 min antes das sess?es experimentais. Em outra s?rie de experimentos, os animais foram tratados com o antagonista UFP-101 (1 nmol/kg) ou, com o antagonista n?o pept?dico, SB-612111 (6,6 ?mol/kg), administrados por via intraperitoneal, durante tr?s dias consecutivos, 30 min ap?s a inje??o 
 di?ria de reserpina. No 4? dia, os animais tamb?m receberam um dos antagonistas, 30 min antes das avalia??es comportamentais. Os animais foram submetidos aos testes de Von Frey, placa quente, nado for?ado, labirinto em cruz elevado, rotarod e de preens?o palmar. A express?o da pr?-pr?-nociceptina ppN/OFQ e do NOPr foi determinada por RT-qPCR e imunoistoqu?mica. O microPET [18F]-FDG foi utilizado para avaliar os padr?es de ativa??o cerebral em camundongos tratados com reserpina. A distribui??o do tamanho das fibras musculares do masseter e do gastrocn?mio foi avaliada atrav?s de an?lise histol?gica. A ?rea e densidade das mitoc?ndrias no m?sculo esquel?tico foram analisadas por microscopia eletr?nica de transmiss?o. Nos protocolos de tratamentos agudos, a administra??o i.t. ou i.p. de N/OFQ (1 nmol/s?tio ou 1 nmol/kg, respectivamente) reduziu significativamente a alod?nia mec?nica induzida pela reserpina. Contudo, a administra??o i.p. de N/OFQ, na dose de 5 nmol/kg, teve efeito oposto, induzindo hipernocicep??o. Em rela??o aos efeitos agudos do UFP-101, este antagonista pept?dico, administrado pelas vias i.c.v. (1 nmol/s?tio), i.t. (3 e 5 nmol/s?tio) ou i.p. (1, 3 e 5 nmol/kg), reduziu significativamente a hipersensibilidade mec?nica em camundongos tratados com reserpina. O tratamento agudo com N/OFQ ou UFP 101 n?o alterou significativamente a hipersensibilidade t?rmica, pelas vias i.c.v. ou i.p. A administra??o i.t. de N/OFQ (3 nmol/s?tio) ou de UFP-101 (5 nmol/s?tio) teve um efeito inibit?rio significativo na nocicep??o t?rmica. No teste da nata??o for?ada, a reserpina elevou o tempo de imobilidade, e este foi inibido de forma significativa pela N/OFQ, administrada pelas vias i.c.v (1 nmol/s?tio) ou i.t. (3 nmol/s?tio). N/OFQ e UFP-101 n?o modificaram 
 nenhum par?metro relacionado ? ansiedade. Os tratamentos repetidos com UFP-101 e com SB-612111 reduziram a alod?nia mec?nica (37 ? 8% e 43 ? 15,2%), a hipernocicep??o t?rmica (32,2 ? 5% e 45 ? 17,5%), melhoraram a coordena??o motora no rotarod (aumento de 7 e 2 vezes no tempo de perman?ncia) e a for?a de preens?o palmar (15 ? 16% e 9 ? 5.5%), respectivamente. A administra??o de ambos antagonistas n?o foi capaz de alterar par?metros de ansiedade ou depress?o. A fibromialgia induzida por reserpina foi associada ao aumento na express?o de RNAm para a ppN/OFQ na medula espinhal lombar (dia 3) e no masseter (dias 1 
 e 2), enquanto a express?o do RNAm do NOPr foi aumentada no m?sculo masseter (dia 1). Alternativamente, a express?o de RNAm do NOPr foi reduzida no t?lamo/hipot?lamo (dia 3). A an?lise por imunoistoqu?mica revelou express?o aumentada do NOPr no g?nglio da raiz dorsal (dia 4). O UFP-101 causou uma diminui??o no metabolismo de [18F]-FDG no giro do cingulado, no col?culo superior, no mesenc?falo esquerdo, no col?culo inferior esquerdo e no col?culo inferior direito de camundongos tratados com reserpina. Al?m disso, o UFP-101 preveniu as altera??es induzidas pela reserpina na distribui??o do tamanho das fibras musculares, de acordo com a avalia??o dos cortes histol?gicos do masseter e do gastrocn?mio. Tanto a indu??o da fibromialgia pela reserpina, quanto o tratamento cr?nico com UFP-101, n?o alteraram a ?rea mitocondrial. Em resumos, os dados do presente estudo indicam que o bloqueio farmacol?gico do NOPr reduziu os sintomas de dor, fadiga e adinamia, recuperando tamb?m os padr?es de ativa??o cerebral e as altera??es musculares esquel?ticas no modelo de fibromialgia experimental induzido pela reserpina. Al?m disso, express?o da ppN/OFQ e do NOPr foi alterada pela indu??o de fibromialgia, tanto em s?tios centrais, quanto perif?ricos, 
 refor?ando a relev?ncia do sistema N/OFQ-NOPr na patofisiologia da fibromialgia.",
 	publisher = {Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul},
 	scholl = {Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular},
 	note = {Escola de Ci?ncias}
}