@PHDTHESIS{ 2015:539306294,
 	title = {Mecanismos da modula??o da express?o de MHC II e CD86 em c?lulas dendr?ticas pela DNAK e a diminui??o da rejei??o em transplantes de pele},
 	year = {2015},
 	url = "http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/6461",
 	abstract = "C?lulas dendr?ticas (DCs) s?o as principais c?lulas apresentadoras de ant?genos e fornecem tr?s sinais principais para a ativa??o completa das c?lulas T. O primeiro sinal consiste na apresenta??o do complexo pept?deo:MHC; o segundo sinal ? a express?o de mol?culas co-estimulat?rias da fam?lia B7, como o CD80 e CD86, e o terceiro consiste no conjunto de citocinas produzidas pelas DCs que ir?o moldar o tipo de resposta T que ser? gerada. Uma vez que algum desses dois sinais ? interrompido as c?lulas T n?o s?o ativadas de forma completa e, ainda, podem entrar em anergia ou apoptose. As c?lulas T est?o envolvidas n?o apenas em respostas de defesa, mas tamb?m em uma s?rie de patologias, e estrat?gias que visam sua ativa??o ou inibi??o vem sendo usadas no manejo dessas doen?as. Terapias que visam a inibi??o do segundo sinal (checkpoint blockade) ou a modula??o das c?lulas T pelas mol?culas co-inibit?rias tem sido testadas e utilizadas para tumores, autoimunidade e transplantes. Nosso grupo demonstrou que a prote?na DnaK (Hsp70 procari?tica) de M. tuberculosis tem papel imunossupressor em c?lulas dendr?ticas e in vivo, podendo diminuir a rejei??o de transplantes cut?neos em camundongos. Por?m, os mecanismos envolvidos nessa resposta ainda precisam ser elucidados. No presente trabalho, mostramos que a DnaK foi capaz de diminuir a express?o basal de TNF-?, IFN-? e MCP-1 em DCs de camundongos. Essa modula??o foi concomitante com a diminui??o de dois fatores de transcri??o ? C/EBP? e C/EBP? ? de maneira dependente da via molecular TLR2-ERK-STAT3-IL-10 nas DCs. Al?m do terceiro sinal, a DnaK pode modular a express?o dos n?veis de MHC II (primeiro sinal) e CD86 (segundo sinal) nas DCs, atrav?s da indu??o de uma mol?cula chave chamada MARCH1. Em um modelo murino de aloenxerto cut?neo, o tratamento local com a DnaK, antes do transplante, prolongou a sobrevida do enxerto e diminuiu a aloimunidade de maneira dependente de MARCH1. A indu??o de MARCH1 pela DnaK foi dependente da via molecular TLR2-ERK-STAT3-IL-10 nas DCs. Al?m disso, demonstramos que a DnaK modula exclusivamente um subtipo de DC migrat?rio da pele ? as DCs CD103+. Tamb?m observamos que esse subtipo de DC ? o principal subtipo celular envolvido na rejei??o de transplantes de pele, gerando um conceito biol?gico novo nessa ?rea. Mapeamos os receptores inatos nos quais a DnaK pode se ligar. Testamos dez receptores inatos e vimos que essa prote?na n?o se liga diretamente no TLR2, mas sim nos receptores LOX-1 e Siglec-E, formando o complexo LOX-1/Siglec-E/TLR2. Finalmente, a partir dos dados obtidos nessa tese, formulamos uma composi??o e um m?todo para a modula??o do enxerto antes da realiza??o do transplante, e depositamos uma patente junto ao INPI. Portanto, a DnaK pode tolerizar as c?lulas dendr?ticas atrav?s da modula??o dos tr?s sinais necess?rios para a ativa??o das c?lulas T. Acreditamos que essa estrat?gia pode ser utilizada no tratamento de patologias inflamat?rias, incluindo a rejei??o a transplantes.",
 	publisher = {Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul},
 	scholl = {Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular},
 	note = {Faculdade de Bioci?ncias}
}