@PHDTHESIS{ 2015:683515439,
 	title = {Desidroquinato desidratase (EC 4.2.1.10) e chiquimato desidrogenase (EC 1.1.1.25) de Mycobacterium tuberculosis como alvos para o desenvolvimento de novos f?rmacos contra a Tuberculose},
 	year = {2015},
 	url = "http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/5513",
 	abstract = "A Tuberculose (TB) ? a principal causa de mortalidade devido a infec??es bacterianas. Seu agente etiol?gico, o Mycobacterium tuberculosis (Mtb) foi respons?vel por 1,5 milh?es de mortes e por 9 milh?es de pessoas infectadas em 2013. A Organiza??o Mundial da Sa?de (OMS) estima que um ter?o da popula??o mundial est? infectada com a forma latente do Mtb. Assim, h? uma cont?nua necessidade de buscar alvos moleculares promissores para o desenvolvimento de agentes anti-TB. A via do chiquimato produz um importante precursor de compostos arom?ticos em bact?rias, fungos, plantas e parasitas do filo Apicomplexa, o corismato. A via ? composta por sete enzimas, as quais convertem eritrose-4-fosfato e fosfenolpiruvato em corismato, o precursor para a s?ntese de amino?cidos arom?ticos, ?cido f?lico, ubiquinonas e muitos outros compostos arom?ticos. Esta via ? essencial para o crescimento do Mtb. O gene aroD, que codifica a enzima 3-desidroquinato desidratase (DHQase), catalisa a rea??o revers?vel do 3-desidroquinato em 3-desidrochiquimato e o gene aroE, que codifica a enzima dependente de NADP(H) chiquimato-5-desidrogenase (SD), catalisa a redu??o do 3-desidrochiquimato em chiquimato. O objetivo do presente estudo foi identificar novas mol?culas como inibidores para a MtbDHQase e MtbSD utilizando modelagem baseada em estrutura e triagem virtual. A disponibilidade da estrutura cristalogr?fica ligada a um inibidor da MtbDHQase foi explorada utilizando modelos farmac?foros baseados na energia de intera??o e docagem para gerar diversos prot?tipos. Para a MtbSD, devido ? aus?ncia de estrutura cristalogr?fica e de inibidores, foi realizado atrav?s de modelagem molecular, um modelo da estrutura. A abordagem do farmacof?rico baseado na estrutura, juntamente com a triagem virtual da base de dados in house contendo 3000 estruturas in?ditas geraram compostos escolhidos com bom valor de docagem e padr?o de intera??o com amino?cidos do s?tio ativo. Para a MtbSD, foi utilizada a base de dados Asinex, que cont?m 500000 mol?culas. Dezessete compostos foram encontrados baseados nos seus valores de docagem, no padr?o de intera??o com os amino?cidos do s?tio ativo, no n?mero de intera??es de hidrog?nio e no valor de GOLD. Os inibidores da MtbDHQase foram testados e, ap?s os ensaios de inibi??o, foram realizadas diversas deriva??es qu?micas no composto prot?tipo. Os dois melhores compostos derivados apresentaram um valor de IC50 de 17,1 e 31,5 μM, um valor de MIC de 25 e 6,25 μg/mL e citotoxicidade abaixo de 15% a 100μM, respectivamente. Os compostos selecionados como poss?veis inibidores para a MtbSD ser?o futuramente testados quanto a sua inibi??o, valor de CIM e citotoxicidade.",
 	publisher = {Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul},
 	scholl = {Programa de P?s-Gradua??o em Biologia Celular e Molecular},
 	note = {Faculdade de Bioci?ncias}
}