@PHDTHESIS{ 2022:2131637692,
 	title = {Planejamento, s?ntese e avalia??o de compostos quinol?nicos como candidatos a f?rmacos para o tratamento da tuberculose},
 	year = {2022},
 	url = "https://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/10548",
 	abstract = "A tuberculose ? uma doen?a infectocontagiosa contra?da atrav?s do contato com o Mycobacterium tuberculosis (Mtb), seu principal agente causal em humanos. Atualmente, est? entre as principais de morte em todo o mundo e ? descrita como umas das principais causas de morte devido a um ?nico pat?geno, ficando ? frente da infec??o pelo HIV (v?rus da imunodefici?ncia humana). Recentemente, em virtude dos esfor?os do sistema de sa?de para conter a pandemia ocasionada pelo v?rus SARS-CoV-2, houve uma significante diminui??o nas notifica??es de casos, no tratamento adequado e nos investimentos p?blicos para conten??o da doen?a. Apesar do tratamento farmacol?gico existente ser relativamente efetivo, o regime terap?utico possui baixa ades?o e efeitos adversos considerados. Al?m disso, o surgimento de cepas de Mtb resistente aos f?rmacos existentes tem dificultado o manejo cl?nico e colaborado para manuten??o das taxas de mortalidade atribu?das ? doen?a. Interessantemente, o s?culo XXI tem presenciado a aprova??o de novos f?rmacos para o tratamento de quadros ocasionados por cepas resistentes de Mtb. Bedaquilina (2012), Delamanid (2014) e Pretomanid (2019) s?o agora novas alternativas para o tratamento da tuberculose. Entretanto, poss?veis eventos adversos e o relato do surgimento de infec??es resistentes a esses f?rmacos demonstram que as pesquisas para obten??o de estruturas inovadoras para o tratamento da doen?a devem ser ainda uma prioridade. Nesse contexto, o presente trabalho seguiu o estudo da classe das 2-(quinolin-4-iloxi)acetamidas como uma poss?vel alternativa terap?utica para o tratamento da tuberculose. A primeira parte do trabalho prop?s a retirada da fun??o acetamida no intuito de aumentar a estabilidade metab?lica dos compostos e manter a atividade antimicobacteriana em valores de submicromolares. As mol?culas foram sintetizadas em rendimentos que variaram entre 13?97%. Os resultados obtidos demonstraram que a simplifica??o molecular, com a aus?ncia do grupo acetamida, pode, em alguns casos, aumentar a estabilidade metab?lica. Entretanto, os valores da Concentra??o Inibit?ria M?nima (MIC) dessas estruturas contra a cepa H37Rv de Mtb foram aumentados. Os MICs dos compostos mais efetivos dessa s?rie variaram entre 0,3 ?M e 1,9 ?M, resultados acima dos apresentados por compostos contendo a fun??o amida. A segunda parte do trabalho desenvolveu um m?todo utilizando a energia proveniente do ultrassom para a s?ntese das 4-alcoxi-6-metoxi-2-metilquinolinas. Tais compostos s?o oriundos da simplifica??o molecular proposta na primeira parte do trabalho. O novo protocolo sint?tico forneceu um procedimento simples (15 min) utilizando um sistema aberto que forneceu os produtos com rendimentos variando entre 45?84% e purezas ? 95%. A metodologia r?pida e acess?vel facilitou a determina??o da rela??o estrutura-atividade da s?rie de mol?culas com um custo ambiental e operacional reduzido em compara??o ao m?todo convencional (18 h, 25 ?C). Uma vez que a manuten??o da fun??o acetamida ligada ao anel quinol?nico demonstrou ser necess?ria para que essa classe qu?mica apresentasse atividade potente contra o bacilo, a terceira parte do trabalho prop?s estruturas contendo grupos doadores de el?trons ligados nessa fun??o. Esses grupos reduziriam a eletrofilicidade da carbonila am?dica e, concomitantemente, poderiam aumentar a estabilidade da fun??o qu?mica em rela??o a rea??es de hidr?lise. As mol?culas foram obtidas em rendimentos de 44?88%. Essa estrat?gia conduziu a uma estrutura com MIC de 0,09 ?M contra a cepa H37Rv de Mtb. Al?m disso, o composto apresentou capacidade de inibir o bacilo intracelularmente e exibiu exposi??o farmacocin?tica satisfat?ria ap?s administra??o por gavagem em camundongos (F = 51%). A quarta parte do presente trabalho expandiu a rela??o estrutura-atividade das mol?culas planejadas utilizando a simplifica??o molecular (primeira parte). Uma vez mais, o grupo acetamida deu lugar ao grupo cetona ou alcoxi na posi??o 4 do anel quinol?nico. As estruturas foram obtidas em rendimentos que variaram entre 63?95% ap?s agita??o do agente alquilante e do heterociclo por 18 h em temperatura de 25 ?C. Os MICs desses compostos contra a cepa H37Rv de Mtb variaram entre 0,8 ?M e 16 ?M. Finalmente, a quinta e ?ltima etapa sintetizou quinolinas contendo substituintes com car?ter hidrof?bico ligado no substituinte piperid?nico com intuito de aventar um aumento da intera??o com o poss?vel alvo molecular (complexo bC1). Al?m disso, a presen?a de an?is benz?nicos substitu?dos nessa posi??o permitiu avaliar o bioisosterismo existente entre o anel quinol?nico e o anel imidazo[1,2-a]piridina presente no candidato cl?nico Telacebec. As estruturas foram obtidas em rendimentos que variaram entre 36-96% e foram capazes de inibir o bacilo com valores de MIC t?o baixos quanto 0,02 ?M. Esses compostos foram os mais efetivos at? ent?o obtidos pelo grupo de pesquisa e comp?em um seleto grupo de mol?culas com MIC na faixa nanomolar. Por conseguinte, os dados denotam que a classe de compostos quinol?nicos pode fornecer candidatos a f?rmacos para o tratamento da tuberculose. Os resultados de inibi??o do bacilo, de a??o contra cepas resistentes aos f?rmacos dispon?veis, seletividade, estabilidade qu?mica e metab?lica, solubilidade e permeabilidade s?o promissores. Assim, s?o esperados que novos resultados confirmem que essas mol?culas ou suas cong?neres apresentam condi??es de contribuir efetivamente como uma alternativa nova para o tratamento dessa doen?a.",
 	publisher = {Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul},
 	scholl = {Programa de P?s-Gradua??o em Medicina e Ci?ncias da Sa?de},
 	note = {Escola de Medicina}
}