@PHDTHESIS{ 2022:1476200478,
 	title = {Estudo dos mecanismos de necrose programada induzida pela infec??o com v?rus sincicial respirat?rio em macr?fagos e seu papel na patog?nese da doen?a},
 	year = {2022},
 	url = "https://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/10478",
 	abstract = "O v?rus sincicial respirat?rio (VSR) ? considerado a principal causa de infec??es respirat?rias na inf?ncia. A secre??o de citocinas pr?-inflamat?rias pode contribuir para o dano das vias a?reas causado pela infec??o por VSR. Portanto, apesar dos macr?fagos terem um papel importante contra os pat?genos inalados, eles tamb?m desempenham um papel crucial no desenvolvimento de doen?as graves durante a infec??o das vias a?reas. Estudos mostram que a necrose pode apresentar regula??o, por meio de vias de sinaliza??o e mecanismos enzim?ticos mediados pelo TNF, quando a apoptose ? inibida. Desta forma, este tipo de morte celular vem a ser conhecida como necrose programada ou necroptose, caracterizando-se por ser um processo regulado induzido pela ativa??o de receptores de morte e depende da ativa??o de um complexo constitu?do pelas prote?nas RIPK1, RIPK3 e MLKL. Conhecendo esses estudos, a hip?tese deste trabalho ? que durante a infec??o pelo VSR, o v?rus estimule a secre??o de TNF por macr?fagos e que, de maneira aut?crina, o TNF induza a morte por necrose programada destes macr?fagos via sinaliza??o de RIPK1, RIPK3 e MLKL. Desta forma, a destrui??o celular excessiva produzida pelo v?rus, pela resposta do hospedeiro, ou ambas, al?m de amplificar a inflama??o. Para testar nossa hip?tese, inicialmente mostramos que o VSR ? capaz de induzir a morte por necrose de macr?fagos alveolares e peritoneais. Este efeito depende da concentra??o do v?rus e do tempo de infec??o, bem como da capacidade do v?rus se replicar. O VSR isolado de lavado nasal de pacientes
 tamb?m foi capaz de induzir necrose em macr?fagos e mon?citos. O v?rus estimulou a produ??o de TNF, esta citocina rec?m sintetizada pelos macr?fagos foi necess?ria para o efeito na morte celular. O tratamento de macr?fagos com anticorpo neutralizante anti-TNF reduziu significativamente a necrose induzida por VSR e os macr?fagos TNFR1 KO foram resistentes ? necrose induzida por VSR. O tratamento de c?lulas com NEC-1, GW e NSA, inibidores espec?ficos de RIPK1, RIPK3 e MLKL, respectivamente, reduziu o efeito do VSR na necrose de macr?fagos, indicando ser necroptose. Al?m disso, a deple??o de macr?fagos alveolares diminuiu a perda de peso e a carga viral no pulm?o de animais infectados com VSR. Alternativamente, medimos o TNF no lavado nasal de pacientes pedi?tricos hospitalizados por bronquiolite viral. Observamos que os pacientes VSR positivos apresentaram aumento da secre??o de TNF quando comparados aos infectados por outros
 v?rus respirat?rios. Com esses dados, demonstramos que a morte de macr?fagos induzida por VSR foi mediada pela secre??o de TNF e que depende da ativa??o de RIPK1, RIPK3 e MLKL.",
 	publisher = {Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul},
 	scholl = {Programa de P?s-Gradua??o em Medicina/Pediatria e Sa?de da Crian?a},
 	note = {Escola de Medicina}
}