Pre-clinical investigation of brain mechanisms associated with Parkinson’s disease : the impact of diet

Abstract

Tentativas estão sendo feitas para encontrar uma cura ou pelo menos um tratamento melhor que possa retardar a progressão da doença de Parkinson (DP), mas, recentemente, nenhuma intervenção foi descoberta. Uma melhor compreensão dos mecanismos básicos que estão por trás dessa doença é de grande importância para o desenvolvimento de novos medicamentos. Fatores do estilo de vida, como a dieta, podem influenciar diversos mecanismos biológicos envolvidos na DP, como o sistema purinérgico, o sistema dopaminérgico, a neuroinflamação e a microbiota. Nesta tese, esses fatores serão explorados em diferentes modelos animais. No Capítulo 2, a interação dos receptores de adenosina com os receptores dopaminérgicos e o papel potencial dos ligantes do receptor de adenosina no tratamento da DP são revisados. Neste capítulo, a relação potencial da adenosina com o estilo de vida e o diabetes também é discutida. No Capítulo 3, investigamos a interação de receptores purinérgicos e dopaminérgicos em um modelo de DP em peixe-zebra. Após injeção intra-encefálica de 6-OHDA, o peixe-zebra apresentou alterações comportamentais e ligeiro efeito no sistema dopaminérgico. No Capítulo 4, investigamos a viabilidade da imagem PET in vivo em peixes-zebra adultos saudáveis e em um modelo de inflamação do peixe-zebra. Este estudo demonstrou que a imagem PET in vivo com 18F-FDG e 18F-NaF em peixes-zebra vivos é viável e diferenças na captação podem ser vistas em um modelo de inflamação. No Capítulo 5, analisamos o impacto de uma dieta de cafeteria no sistema de recompensa em ratos. Nosso estudo sugere que os receptores D2 desempenham um papel na obesidade e no consumo de uma dieta de cafeteria, mas nenhuma alteração após o desafio foi observada. Para elucidar a influência de uma dieta rica em gordura (HFD) na progressão da DP, investigamos o efeito de uma HFD sobre a disponibilidade de receptores D2 e parâmetros comportamentais em ratos, no Capítulo 6. A HFD agravou o dano no modelo de DP, sugerindo um papel prejudicial do HFD no início ou na progressão da DP. No Capítulo 7, sugerimos que o impacto documentado da HFD na neuroinflamação pode ser mediado pela microbiota intestinal no modelo de DP utilizando 6-OHDA em ratos e este é independente da inflamação periférica. O conhecimento dos mecanismos básicos subjacentes à DP e sua relação com as mudanças no estilo de vida pode ajudar os cientistas a entender melhor os fatores que desencadeiam o aparecimento da doença e no desenvolvimento de novos tratamentos e ferramentas de diagnóstico. Esses estudos podem ajudar a revelar a interação entre comportamento, microbiota, resposta dopaminérgica e purinérgica e inflamação no intestino e no cérebro.