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Document type: Tese
Title: Vacinação com peptídeo M209-223 do vírus sincicial respiratório (VSR) promove uma resposta imune protetora contra infecção e reduz a inflamação no pulmão
Other Titles: Vaccination with respiratory syncytial virus (RSV) M209-223 peptide promotes a protective immune response against infection and reduces lung inflammation
Author: Fazolo, Tiago 
Advisor: Bonorino, Cristina Beatriz Cazabuena
First advisor-co: Souza, Ana Paula Duarte de
Abstract (native): O vírus sincicial respiratório (VSR) é o agente etiológico mais comum nas infecções graves do trato respiratório inferior (TRI) em crianças. As infecções do TRI associada com o VSR são a principal causa de bronquiolite, pneumonia e exacerbação da asma. As TRI causadas pelo VSR são responsáveis pelas altas taxas das hospitalizações relacionadas às doenças respiratórias em todo o mundo, principalmente em crianças menores de dois anos. Atualmente a taxa de mortalidade anual mundial devido às infecções pelo VSR é preocupante e é estimada em aproximadamente duzentas mil crianças. As estratégias de tratamento contra o VSR utilizadas são limitadas. A ribavirina é um fármaco aprovado no uso para infecções pelo VSR, porém sua utilização é limitada devido aos efeitos secundários adversos e aos riscos que representam para os profissionais da saúde que o manipulam. O palivizumabe é um anticorpo monoclonal dirigido contra a glicoproteína F do vírus e sua utilização é apenas como medida profilática. Este tratamento já é aceito em vários países nos grupos de crianças de alto risco (crianças prematuras, com doença pulmonar crônica e com cardiopatia congênita). Entretanto o palivizumabe tem um alto custo para saúde pública, não sendo disponibilizado em todos os países. O desenvolvimento de uma vacina eficaz contra o VSR pode ser a melhor alternativa, pois ao gerar resposta de memória duradoura que previne a infecção e reduz, desta forma, os altos gastos com a saúde pública, com os fármacos antivirais e com os anticorpos monoclonais. A primeira tentativa na busca de uma vacina contra o VSR foi na década de 60. A vacina produzida estimulou níveis moderadamente elevados de anticorpos no soro, mas não conseguiu proteger contra à infecção. As crianças que foram vacinadas desenvolveram uma doença mais grave quando mais tarde infectados com o vírus. Até o presente momento não existe nenhuma vacina licenciada para o VSR. Desta forma, a busca de vacinas eficazes constitui um importante foco de pesquisa em todo mundo. As infecções naturais pelo VSR não induzem memória protetora duradoura, ocorrendo múltiplas reinfecções ao longo da vida. Em crianças infectadas, observou-se um número reduzido de células T CD4+ regulatórias (Treg) no sangue periférico, um aumento na produção de interleucina 4 (IL-4) e uma resposta T helper do tipo 2 (Th2) nas secreções nasais. As células Treg são importantes para controlar um aumento exagerado da resposta imunológica. Por este fato acredita-se que quando há uma redução das Tregs causada pela infecção do VSR ocorre uma exacerbação da doença pulmonar devido uma resposta Th2. Foi identificado que o peptídeo M209-223 do VSR aumenta a produção de IFN-γ nas células T CD4+ após o desafio com VSR. O tratamento com este mesmo peptídeo também apresentou um aumento na frequencia de células Treg após infecção primária pelo VSR. Recentemente também foi demonstrado que as Tregs auxiliam no desenvolvimento de uma resposta efetora T CD8+, que é crucial para o controle da carga viral do VSR. Nossa hipótese é que o peptídeo M209-223 do VSR influencia na diferenciação das células T CD4+, aumentando a população de células T efetoras e regulatórias específicas, reduzindo a inflamação pulmonar e modulando a resposta imune. Os nossos resultados sugerem que a vacinação com peptídeo M209-223 resulta na diferenciação de células T CD4+ específicas em efetoras convencionais, que produzem mais IFN-γ e em células Treg. A vacinação com este peptídeo diminuiu a expansão de uma resposta Th2 nos animais infectados com o VSR, protegendo da inflamação exacerbada tanto no local da infecção como sistemicamente. Acreditamos que esta abordagem pode constituir um componente importante nas estratégias de vacinação contra este vírus.
Abstract (english): Respiratory syncytial virus (RSV) is the most common etiologic agent in severe lower respiratory tract infections (LRTI) in children. RSV-associated LRTI is the main cause of bronchiolitis, pneumonia and exacerbation of asthma. This infection is responsible for the high rates of hospitalizations related to respiratory diseases worldwide, especially in children younger than 2 years. Currently, annual mortality rate due to RSV infections is worrying worldwide and is estimated at approximately two hundred thousand cases. The treatment strategies to RSV infections are limited. Ribavirin is an approved drug for use in RSV infections, but its use is limited due to adverse side-effects and risks posed to health professionals who handle it. Palivizumab is a monoclonal antibody which targets RSV F glycoprotein and its use is only indicated as a prophylactic measure. This treatment is already accepted in several countries for groups of high risk children (premature children, with chronic lung disease and with congenital heart disease). However, palivizumab has a high cost for public health and is not available in all countries. The development of an effective RSV vaccine to generate a long-lasting immunological memory response that prevents infection may be the best alternative because it will reduce high public health expenditures with antiviral drugs and monoclonal antibodies. The first attempt in the search for a vaccine against RSV was in the 1960s. This vaccine produced high levels of serum antibodies but could not protect against infection. Children who were vaccinated developed a more serious disease when later infected with the same virus. To date, there is no licensed vaccine for RSV, so the search for effective vaccines is an important focus of research. Natural RSV infections do not induce lasting protective memory, and multiple reinfections can occur lifetime. Nasal secretions from infected infants presented a small number of regulatory CD4 T cells (Treg) in peripheral blood, an increase in interleukin 4 (IL-4) production and T helper type 2 (Th2) response. Treg cells are important for controlling an exacerbated increase in immune responses. A reduction of the Tregs caused by the RSV infection generates an exacerbation of the pulmonary disease due to a Th2 response. The M209-223 RSV peptide was identified to increase IFN-γ production by peptide-specific CD4 T cells after challenge with the virus. The treatment with this peptide also induced an increase in pulmonary Treg frequency in infected mice. Recently, it has also been shown that Tregs aid in the development of a T CD8+ effector response, which is crucial for the control of RSV viral load. Our hypothesis is that the RSV M209-223 peptide impacts in the differentiation of CD4 T cells, increasing the population of specific Treg, reducing lung inflammation and modulating the anti-RSV immune response. This peptide in animal model induces the differentiation of specific Treg. Our findings suggest that vaccination with M209-223 peptide results in the differentiation of specific CD4 T cells into conventional effectors and Treg cells. Vaccination with this peptide decreased the expansion of a Th2 response in animals infected with RSV, protecting both the infection site and systemically. We believe that this approach could be an important component in vaccination strategies against this virus.
Keywords: Vírus Sincicial Respiratório
Peptídeo M209-223
Células T CD4+
Células T Regulatórias
Resposta Th2
Respiratory Syncytial Virus
M209-223 Peptide
CD4+ T Cells
Regulatory T Cells
Th2 Response
CNPQ Knowledge Areas: CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
Institution Acronym: PUCRS
Department: Escola de Medicina
Program: Programa de Pós-Graduação em Medicina/Pediatria e Saúde da Criança
Access type: Acesso Aberto
Fulltext access restriction: Trabalho será publicado como artigo ou livro
Time to release fulltext: 60 meses
Date to release fulltext: 22/02/2023
URI: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7856
Issue Date: 20-Mar-2017
Appears in Collections:Programa de Pós-Graduação em Pediatria e Saúde da Criança

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