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Document type: Tese
Title: Investigação dos efeitos do peptídeo liberador de gastrina (GRP) e seu antagonista RC-3095 em células mieloides
Author: Czepielewski, Rafael Sanguinetti 
Advisor: Bonorino, Cristina
First advisor-co: Porto, Bárbara Nery
Abstract (native): O microambiente tumoral e as doenças inflamatórias promovem alterações nas células do nosso sistema imune à medida que progridem. Diversas moléculas estão envolvidas nessa modulação, e por isso são alvos terapêuticos. O peptídeo liberador de gastrina (GRP) é produzido por tumores, onde promove proliferação celular. Este também está correlacionado com doenças crônicas como a artrite reumatoide e asma, e em doenças agudas, como a sepse. Recentemente, nosso grupo descobriu ação direta do GRP em neutrófilos, promovendo indução de migração. O presente trabalho se propôs a estudar a interface entre tumores produtores de GRP e o recrutamento celular, assim como aprofundar os estudos celulares sobre os processos de ativação e migração de neutrófilos promovidos pelo peptídeo. Em tumores, observamos que uma linhagem de adenocarcinoma pulmonar não prolifera quando exposto ao GRP, porém é induzida a migrar quando exposta ao peptídeo, estabelecendo um potencial papel deste na promoção de metástases para esse tipo tumoral. Na interface da imunologia tumoral, através do desenvolvimento de um modelo in vivo de superexpressão de GRP em melanoma murino (B16F10), observamos que esse aumento do GRP induz a infiltração de monócitos inflamatórios no microambiente tumoral. Em paralelo, verificamos que a produção de espécies reativas de oxigênio e a migração em direção ao GRP são dependentes do complexo NADPH oxidase. Esse estímulo promove ativação intensa, culminando na produção de redes extracelulares de neutrófilos (NETs). Já o antagonista do seu receptor, GRPR, apresentou potencial antiinflamatório, sendo capaz de inibir a migração neutrofílica via modulação de IL-8 e reduzindo a extensão da lesão hepática induzida por paracetamol (acetaminofeno), alterando a motilidade dos neutrófilos no tecido e a expressão de moléculas de adesão. Assim, os resultados aqui apresentados demonstram um panorama amplo da função do GRP na biologia tumoral e no sistema imune.
Abstract (english): Tumor microenvironment and inflammatory diseases promote alterations in our immune system along with their development. Several molecules are implicated in this modulation and are therefore considered therapeutic targets. Gastrin-releasing peptide (GRP) is produced in tumors where it promotes cellular proliferation. It is also correlated with chronic diseases, as in rheumatoid arthritis and asthma, and in the acute condition of sepsis. Recently, our group found a direct GRP action over neutrophils, promoting migration. This work aimed to study the interface between GRP-producing tumors and the recruitment of immune cells, as well as extend the cellular studies about neutrophil activation and migration processes promoted by the peptide. In tumors, we observed that a lung adenocarcinoma cell line does not proliferate in response to GRP. Yet, it is induced to migrate when exposed to the peptide, indicating a potential role for GRP in metastasis of this type of cancer. In our tumor immunology studies, we established a novel in vivo model by overexpressing GRP in a melanoma cell line (B16F10). We observed the augment of infiltrating inflammatory monocytes in the tumor microenvironment of these tumors. In parallel, we verified that reactive oxygen species production and migration in response to GRP is dependent of the NADPH oxidase complex. GRP stimulation promotes an intense activation, which culminates in neutrophil extracellular traps (NETs) release. In addition, the GRP receptor (GRPR) antagonist RC-3095 presented anti-inflammatory potential, inhibiting neutrophil migration towards IL-8 and reducing the extent of acetaminophen-induced liver damage. This effect was due to motility alterations in infiltrating neutrophils within the tissue and reduction of cell adhesion molecules. The results presented herein demonstrate the wide panorama of GRP’s interactions in tumor and immune biology.
Keywords: GRP
GRPR
Imunologia
Neutrófilos
CNPQ Knowledge Areas: CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
Institution Acronym: PUCRS
Department: Faculdade de Biociências
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Access type: Acesso Aberto
Fulltext access restriction: Trabalho não apresenta restrição para publicação
URI: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/7588
Issue Date: 18-Mar-2016
Appears in Collections:Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular

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