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dc.creatorRotta, Mariane-
dc.creator.Latteshttp://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4456070Z2por
dc.contributor.advisor1Machado, Pablo-
dc.contributor.advisor1Latteshttp://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4757509Z3por
dc.date.accessioned2015-04-14T14:51:35Z-
dc.date.available2014-08-29-
dc.date.issued2014-07-16-
dc.identifier.citationROTTA, Mariane. 9H-fluoren-9-IL(difenilmetil)-piperazinas : síntese, inibição da enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase de mycobacterium tuberculosis e estudos de relação estrutura-atividade. 2014. 101 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2014.por
dc.identifier.urihttp://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/5501-
dc.description.resumoA enzima 2-trans-enoil-ACP redutase de Mycobacterium tuberculosis (MtInhA) catalisa a etapa enzimática final no ciclo de alongamento da via de biossíntese de ácidos graxos, convertendo 2-trans-enoil-ACP à acil-ACP em um mecanismo dependente de NADH. Essa enzima vem sendo descrita como alvo validado para a descoberta de fármacos. Nesse trabalho uma série de piperazinas foi sintetizada e avaliada quanto ao potencial inibitório da atividade enzimática da MtInhA, resultando em compostos com valores de IC50 na faixa de inibição de nanomolar. Avaliações de relação estrutura-atividade (SAR) indicam a importância do ambiente químico adjacente à carbonila para a inibição. Além disso, a estrutura de um composto foi confirmada por estudos cristalográficos e os valores geométricos experimentais foram comparados com valores obtidos através de cálculos semi-empíricos de obitais moleculares. Experimentos para determinação do modo de inibição e obtenção dos valores das constantes de dissociação foram realizados para os nove compostos mais ativos. Os resultados sugerem que esses compostos interagem com MtInhA no sítio de ligação dos substratos acil-graxos. Finalmente, dois compostos, contendo na sua estrutura 9H-fluoren-9-il-piperazina exibiram moderada atividade antimicrobiana contra a cepa Mycobacterium tuberculosis H37Rv.por
dc.description.abstractThe Mycobacterium tuberculosis NADH-dependent enoyl-acyl carrier protein reductase (MtInhA) catalyzes hydride transfer to long-chain enoyl thioester substrates. MtInhA is a member of the mycobacterial type II dissociated fatty acid biosynthesis system, and is the bona fide target for isoniazid, the most prescribed drug for tuberculosis treatment. Here, a series of piperazine derivatives was synthesized and screened as MtInhA inhibitors, which resulted in the identification of compounds with IC50 values in the submicromolar range. A structure-activity relationship (SAR) evaluation indicated the importance of the chemical environment surrounding the carbonyl group for inhibition. In addition, the structure of one selected compound was supported by crystallographic studies, and experimental geometrical values were compared with semi-empirical quantum chemical calculations. Furthermore, the mode of inhibition and inhibitory dissociation constants were determined for the nine most active compounds. These findings suggest that these compounds interact with MtInhA at the enoyl thioester (2-trans-dodecenoyl-CoA) substrate binding site. Finally, two 9H-fluoren-9-yl-piperazine-containing compounds exhibited moderate antimycobacterial activity against the M. tuberculosis H37Rv strain.eng
dc.description.provenanceMade available in DSpace on 2015-04-14T14:51:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 460859.pdf: 2353123 bytes, checksum: dd594f361c31a6e6ca5c19cd19a8c488 (MD5) Previous issue date: 2014-07-16eng
dc.formatapplication/pdfpor
dc.thumbnail.urlhttp://tede2.pucrs.br:80/tede2/retrieve/16571/460859.pdf.jpg*
dc.languageporpor
dc.publisherPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sulpor
dc.publisher.departmentFaculdade de Biociênciaspor
dc.publisher.countryBRpor
dc.publisher.initialsPUCRSpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecularpor
dc.rightsAcesso Abertopor
dc.subjectBIOLOGIA CELULARpor
dc.subjectBIOLOGIA MOLECULARpor
dc.subjectTUBERCULOSEpor
dc.subjectENZIMASpor
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERALpor
dc.title9H-fluoren-9-IL(difenilmetil)-piperazinas : síntese, inibição da enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase de mycobacterium tuberculosis e estudos de relação estrutura-atividadepor
dc.typeDissertaçãopor
Appears in Collections:Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular

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