Exportar este item: EndNote BibTex

Use este identificador para citar ou linkar para este item: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/5501
Tipo do documento: Dissertação
Título: 9H-fluoren-9-IL(difenilmetil)-piperazinas : síntese, inibição da enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase de mycobacterium tuberculosis e estudos de relação estrutura-atividade
Autor: Rotta, Mariane 
Primeiro orientador: Machado, Pablo
Resumo: A enzima 2-trans-enoil-ACP redutase de Mycobacterium tuberculosis (MtInhA) catalisa a etapa enzimática final no ciclo de alongamento da via de biossíntese de ácidos graxos, convertendo 2-trans-enoil-ACP à acil-ACP em um mecanismo dependente de NADH. Essa enzima vem sendo descrita como alvo validado para a descoberta de fármacos. Nesse trabalho uma série de piperazinas foi sintetizada e avaliada quanto ao potencial inibitório da atividade enzimática da MtInhA, resultando em compostos com valores de IC50 na faixa de inibição de nanomolar. Avaliações de relação estrutura-atividade (SAR) indicam a importância do ambiente químico adjacente à carbonila para a inibição. Além disso, a estrutura de um composto foi confirmada por estudos cristalográficos e os valores geométricos experimentais foram comparados com valores obtidos através de cálculos semi-empíricos de obitais moleculares. Experimentos para determinação do modo de inibição e obtenção dos valores das constantes de dissociação foram realizados para os nove compostos mais ativos. Os resultados sugerem que esses compostos interagem com MtInhA no sítio de ligação dos substratos acil-graxos. Finalmente, dois compostos, contendo na sua estrutura 9H-fluoren-9-il-piperazina exibiram moderada atividade antimicrobiana contra a cepa Mycobacterium tuberculosis H37Rv.
Abstract: The Mycobacterium tuberculosis NADH-dependent enoyl-acyl carrier protein reductase (MtInhA) catalyzes hydride transfer to long-chain enoyl thioester substrates. MtInhA is a member of the mycobacterial type II dissociated fatty acid biosynthesis system, and is the bona fide target for isoniazid, the most prescribed drug for tuberculosis treatment. Here, a series of piperazine derivatives was synthesized and screened as MtInhA inhibitors, which resulted in the identification of compounds with IC50 values in the submicromolar range. A structure-activity relationship (SAR) evaluation indicated the importance of the chemical environment surrounding the carbonyl group for inhibition. In addition, the structure of one selected compound was supported by crystallographic studies, and experimental geometrical values were compared with semi-empirical quantum chemical calculations. Furthermore, the mode of inhibition and inhibitory dissociation constants were determined for the nine most active compounds. These findings suggest that these compounds interact with MtInhA at the enoyl thioester (2-trans-dodecenoyl-CoA) substrate binding site. Finally, two 9H-fluoren-9-yl-piperazine-containing compounds exhibited moderate antimycobacterial activity against the M. tuberculosis H37Rv strain.
Palavras-chave: BIOLOGIA CELULAR
BIOLOGIA MOLECULAR
TUBERCULOSE
ENZIMAS
Área(s) do CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
Idioma: por
País: BR
Instituição: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
Sigla da instituição: PUCRS
Departamento: Faculdade de Biociências
Programa: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Citação: ROTTA, Mariane. 9H-fluoren-9-IL(difenilmetil)-piperazinas : síntese, inibição da enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase de mycobacterium tuberculosis e estudos de relação estrutura-atividade. 2014. 101 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, 2014.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/5501
Data de defesa: 16-Jul-2014
Aparece nas coleções:Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular

Arquivos associados a este item:
Arquivo Descrição TamanhoFormato 
460859.pdfTexto Completo2,3 MBAdobe PDFThumbnail

Baixar/Abrir Pré-Visualizar


Os itens no repositório estão protegidos por copyright, com todos os direitos reservados, salvo quando é indicado o contrário.